当地时间6月2日下午，在本次大会最重要的“全体大会（Plenary session ）”专场，美国达纳-法伯癌症研究所的Christopher Sweeney教授报告了本届ASCO大会突破性进展研究——ENZAMET研究结果，该研究为澳大利亚和新西兰泌尿生殖前列腺（ANZUP）癌症研究组开展的一项国际、随机对照、Ⅲ期临床研究，探讨了“在转移性激素敏感性前列腺癌患者中，标准一线治疗联合恩杂鲁胺的疗效”（摘要号LBA2）。

鉴于该研究结果对前列腺癌诊疗临床实践的影响，美国《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）同步在线发表了该项研究结果。

本报记者亲临现场，报道该研究结果及现场专家点评观点,并特邀北京大学第一医院何志嵩教授对研究结果进行梳理与解读，以期帮助大家更好地了解研究及该结果可能带来的影响。

Christopher Sweeney教授在报告现场

睾酮抑制(TS)是mHSPC治疗基础。在TS疗法早期应用多西他赛(DOC)或阿比特龙可改善OS。ENZAMET研究在mHSPC中，评价对比了在SOC方案[睾酮抑制（TS）±DOC]基础上增加恩杂鲁胺（ENZA）或NSAA（比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他米特）的影响。

 将mHSPC患者按1:1比例分配，随机接受TS 联合ENZA或NSAA治疗。按肿瘤范围、早期DOC的应用、抗再吸收治疗、合并症得分(ACE-27) 以及研究地点进行分层。主要终点是OS。累计共1100例男性入选，其中80%数据可供分析，通过多达4次的中期分析(IA)发现，死亡危险降低了25% (HR 0.75)，计划在出现235例死亡后进行第一次分析。用于评估治疗效果的可能调节的亚组分析是预先指定的，包括计划早期是否应用DOC以及肿瘤范围大小。

        从2014年3月31日至2017年3月24日，共随机入组1125例患者。两治疗组的全部重要基线因素平衡。在中位随访33个月后，首次IA (28FEB2019)达到初期报告标准。ENZA治疗延长了患者OS。在3年时，36%的NSAA组患者和64%的ENZA组患者仍在接受指定治疗。在研究治疗的30天内，42%的ENZA组患者和34%的NSAA组患者出现了严重不良反应，且与研究治疗的时长相关。

TS联合ENZA治疗，显著改善了mHSPC患者OS。计划早期接受DOC治疗的患者获益似乎较低。此次中期分析后随访更新的分析结果将陆续呈现。

美国希望之城（City of Hope）医院 Tanya B. Dorff教授

前列腺癌治疗的变革始于2015年，在ECOG 3805（CHAARTED）研究中，先期使用DOC使mCRPC患者的中位OS时间延长了13.6个月，这种获益在STAMPEDE研究中也同时得到证实。2017年，阿比特龙加入到治疗革命的队伍中。LATITUDE研究显示，先期使用阿比特龙可延长前列腺癌患者的中位OS时间（HR 0.62），而STAMPEDE研究中3年生存率从76%提高到83%。随后的一系列研究（AFFIRM、PREVAIL、PROSPER）发现，恩杂鲁胺可以改善mCRPC患者的生存，在ENZAMET研究中，先期使用恩杂鲁胺将3年OS率从72%增加到79%（HR 0.67）。由此可见，及早用药是重击前列腺癌、实现长期控制的关键。

    从统计学方面来看，这项ENZAMET研究尽管设置了多个阳性对照组，但OS获益比较相似；对照组执行情况好于预期（预计OS率65%，实际为72%）；计划事件只有50%发生；支持了AECHES研究发现——先期使用恩杂鲁胺可以带来PFS获益；验证了TITAN研究的观念——在mHSPC中采用二代雄激素拮抗剂阿帕鲁胺可达到OS获益。

    在mHSPC中为什么不联合（序贯）化疗和激素受体靶向治疗？从ENZAMET研究中我们看到，先期使用DOC治疗的患者获益较少，也没有研究显示激素受体靶向治疗与DOC有协同作用；高瘤负荷的患者从联合治疗中获益较少。未来将会有更多研究来专门回答两种治疗联用是否存在优势（ARAMIS，联合darolutamide；PEACE1，联合阿比特龙）。

   我们将如何选择优先使用的药物，DOC、阿比特龙还是恩杂鲁胺/阿帕鲁胺？这三种药物在各个方面都不尽相同，但目前还没有标志物能够用于选择mHSPC患者。ARv7对于mCRPC选择激素受体靶向治疗和DOC显示出应用前景，但它在mHSPC中比较少见；循环肿瘤细胞（CTC）的异质性与激素受体靶向治疗的反应持续时间更短有关。从基因组学的视角来看，将来mHSPC研究可能会从分子层面进行筛选或分层。

何志嵩教授

本次ASCO大会上公布的ENZAME Ⅲ期研究结果显示，在mHSPC患者中，ADT治疗基础上联合新型抗雄药物恩杂鲁胺，比ADT联合传统抗雄药物（即传统意义的全阻断内分泌治疗）更具有生存优势。针对此结论，临床工作中需要注意以下几点：

    首先，本研究显示，ADT联合恩杂鲁胺的3年OS为79%，而ADT联合传统抗雄药物为72%，死亡风险为0.66（0.51-0.86)（P = 0.0016）。既往研究显示，ADT联合DOC化疗，或者联合阿比特龙，比单纯ADT治疗更具有生存优势，而ADT联合传统抗雄药物的OS获益仅比单纯ADT增加约3%，因此，ADT联合恩杂鲁胺更具有生存优势并不意外。需要指出的是，在本研究入组患者中，近一半患者接受过DOC化疗，因此本研究两个试验组的3年OS率高于既往CHARRTED，LATITUDE，STAMPEDE研究数据，整体数据与低瘤负荷、低危组的生存数据类似。这证实，在更为积极的治疗策略指导下，mHSPC患者整体预后获得改善。因此，在临床工作中，对mHSPC患者采用ADT联合化疗、阿比特龙的策略能带来更多获益。

    其次，本研究亮点在于对研究入组的患者进行危险分层，其中主要因素是肿瘤的范围（高瘤负荷对低瘤负荷）、既往是否接受过DOC化疗。在既往的CHARRTED、LATITUDE研究中，以ADT为基础的联合治疗策略，其OS获益主要集中在高瘤负荷或高危患者，而低瘤负荷或低危患者采用联合治疗的生存获益并不显著。ENZAME研究中，高瘤负荷组和低瘤负荷组的HR分别为0.74（0.55-1.01）和0.48（0.28-0.80），提示ADT联合恩杂鲁胺对两组患者都具有生存获益，扩大了联合治疗的适用范围，使得低瘤负荷或低危患者也能从积极治疗中获益，突破了既往联合治疗只适用于病情较重、转移广泛的患者，这是临床认识的一大进步。既往STAMPEDE H组的研究也显示，对于低瘤负荷患者，原发灶的放疗能够带来生存获益，因此，针对这部分患者，放疗和新型内分泌治疗的选择仍有待进一步研究，亦或两者联合更有效。

    再次，本研究约一半患者既往接受DOC化疗，在亚组分析中显示，接受化疗和未接受化疗患者的HR分别为0.91 (0.62～1.35)和0.51 (0.36～0.73)，因此，ADT联合恩杂鲁胺的治疗获益主要集中在既往未接受化疗患者。而在接受过DOC化疗的患者中，获益不显著。从肿瘤生物学特性角度出发，mHSPC患者接受了DOC化疗后，肿瘤组织中潜在的对ADT抵抗的肿瘤克隆减少，因此，肿瘤进展整体上较未接受化疗患者更为缓慢，在此基础上，再联合使用恩杂鲁胺的相对生存获益减少，因此在研究数据上出现了化疗后患者获益不显著的结果。需要指出的是，在上述肿瘤范围的分层分析中，高瘤负荷组和低瘤负荷组的HR分别为0.74（0.55～1.01）和0.48（0.28～0.80），其中高瘤负荷组HR获益绝对值较小，可信区间为0.55～1.01，似乎与既往病情较重患者获益更明显的认识存在差异。出现这一偏差的可能原因是，在研究开始的年代，化疗已经是临床常规开展的，针对高瘤负荷患者的治疗手段，而本研究中，约一半患者接受了化疗，因此，接受化疗的患者很可能多数是高瘤负荷患者，这组患者接受DOC化疗后，后续恩杂鲁胺治疗获益相对较小。然而，未来仍须研究公布更多的数据细节，如肿瘤范围和是否接受化疗双因素的交叉组合分析，才更有助于对此结果的判断。

    综上所述，ENZAME研究结果，拓展了ADT联合新型内分泌治疗的适用范围，低瘤负荷或低危患者也能从联合治疗中获益，这是临床认识的一大进步。另一方面，随着mHSPC治疗方式的多样化，不同治疗方式的选择、序贯成为下一步亟待解决的问题。本研究显示，对于既往接受过DOC化疗的患者，序贯采用新型内分泌治疗策略的获益会减小。这对临床综合疗效、副反应、医疗成本以及从mHSPC全程管理的角度分析具有一定的借鉴意义。今后，可能需要更多的生物标志物，如肿瘤基因、治疗后的液体活检等，指导后续治疗的使用。

撰稿 | 何志嵩（北京大学第一医院）

记者 | 黄蕾蕾 发自美国芝加哥 （中国医学论坛报）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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